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如何逆轉老化 新研究取得重大進展

【新視角看新聞】科研期刊《細胞》發表的新研究找到了利用表觀基因組重啟細胞的方法,從而可以逆轉老化過程。辛克萊說:「現在的問題不再是返老還童能否實現,而是何時實現。」

是什麼因素促使生物老化?

1月12日,發表於科研期刊《細胞》的一份研究,敘述了能加速或逆轉老化的「衰老時鐘」。經過13年的醞釀,大衛‧辛克萊(David Sinclair)博士與其研究夥伴終於找出答案。

辛克萊為專門研究遺傳學的教授,也是哈佛醫學院保羅‧F‧格倫衰老生物學研究中心的聯合主任。

對於老化進行的研究,科學家們一直在探討究竟是何種因素驅動著細胞的衰老過程。研究主要聚焦於DNA中的突變,隨著時間推移,會破壞細胞的正常運作,並導致細胞逐漸死亡。

然而,現實證據並不支持這個理論,老年人的細胞通常沒有突變,而有較多突變細胞的動物及人類,似乎也並不會過早開始老化。

因此,辛克萊針對基因組的另一面,也就是表觀基因組(Epigenome)展開研究。每個細胞都有相同的DNA藍圖,而表觀基因組會藉由對不同的細胞給予相異的指令,哪些基因應打開,哪些應保持沉默,使細胞擁有各自的身分。就細胞而言,表觀遺傳的指令會使細胞有不同的物理結構及功能,此過程稱為分化(differentiation)。

在《細胞》的這篇論文中,辛克萊及其團隊表示,他們不只可以加速老鼠的老化,還能逆轉老化造成的影響,恢復動物一些年輕的生物特徵。此可逆性構成了強而有力的證據,也就是驅動老化的並非DNA突變,而是表觀遺傳由於某種未知原因出現指令失誤。辛克萊提出所謂的老化資訊理論:是細胞失去持續運作的重要指示所導致的結果。

辛克萊解釋,此與軟體程式在硬體上運行的方式類似,不過有時會出現錯誤而需重啟。「如果老化的起因為細胞中充滿突變,那麼逆轉老化則是不可能的事。」「但通過顯示我們能逆轉老化過程,代表這個系統是完好的,有備份且軟體需要重新啟動。」

在老鼠的例子中,辛克萊和他的團隊研發了一種方式以重啟細胞,使表觀遺傳指示的備份能重新啟動,基本上消除導致細胞踏上老化之途的錯誤訊號。他們藉著在年輕老鼠的DNA中引入斷裂,於表觀基因組上模擬老化的影響。(在日常生活中,有一些因素會觸發表觀遺傳的改變,比如吸菸、暴露於汙染及化學物質等等。)一旦經由此種方式「老化」,辛克萊發現在數周內老鼠就表現出老年的跡象,如毛色變灰、飲食未改變但體重減輕、活動力降低,以及衰弱程度增加。

重啟的形式為基因治療,其中涉及三個能指示細胞重新編碼的基因。以老鼠為例,基因的指令會指導細胞重啟表觀遺傳的變化,即定義細胞的身分,例如腎細胞和皮膚細胞,是兩種較常有老化影響問題的細胞。這些基因源自所謂的山中幹細胞(Yamanaka stem cells)因子,為諾貝爾獎得主山中伸彌(Shinya Yamanaka)於2006年所發現的。由四個基因組成一套,能逆轉成人的細胞使其回到胚胎幹細胞階段,如此便能重新開始細胞的發育或分化過程。辛克萊並不想完全抹去細胞的表觀遺傳歷史,因此只使其重啟至足以重設表觀遺傳指令的程度。透過四個因子中的三個因子,將細胞發育時程逆轉約57%,足以使老鼠再年輕一次。

「我們並不是在製造幹細胞,只是逆轉了細胞的生長,使它們能重新獲得自己的身分。」辛克萊表示。「對於它整體如何運作我感到非常驚訝。我們至今尚未發現有哪種細胞是我們無法加速或逆轉其老化的。」

使老鼠的細胞恢復活力是一回事,然而這樣的程序在人體中依然能發揮作用嗎?這是辛克萊進行研究的下一步,而他的團隊也已經在靈長類動物中測試這個系統了。研究人員正在連接一種生物開關,藉由將重新編程基因的激活,與一種抗生素——去氧羥四環素連接,使研究人員能控制時鐘的開啟與關閉。給動物去氧羥四環素便能啟動時鐘的逆轉,而停止用藥則可終止整個過程。辛克萊目前正在實驗室中,透過人類神經細胞、皮膚細胞及纖維母細胞(組成結締組織的一部份)測試該系統。

辛克萊於2020年以老鼠作為觀察對象發表過此研究,透過上述過程成功恢復老年動物的視力。目前的結果顯示,該系統能應用於整個動物,不僅止於單個組織或器官。辛克萊預期眼疾將是首個測試人體老化逆轉的疾病,因為基因療法能夠直接注射於眼部區域。

「我們認為老化的過程,以及與老化有關的疾病,都是不可逆轉的。」辛克萊說。「在眼睛的例子中,有一種誤解,就是你需要重新長出神經。在一些情況下可以看到,現有的細胞只是不再運作,所以當你重啟它們,它們就能正常運作。這是看待醫學的一個新思路。」

這就代表有許多疾病很大程度上,能夠藉由逆轉老化過程來治療。其中包括慢性病,如心臟病,甚至是神經退化性疾病,如阿茲海默症。即使在實現這個目標之前,對研究人員來說,這個程序也是研究這些疾病很重要的新工具。在大部分情況下,科學家仰賴年輕的動物或組織來模擬老化疾病,這並不一定能準確複製出衰老的狀態。

從更深入的層面來看,使組織、器官,或整個動物、人體老化或變年輕,所涉及的問題其實是發人深省的。辛克萊已經多次逆轉視神經的老化,也為生物倫理學家以及整個社會,提出了許多關於人類存在的問題,思考不斷逆轉老化所代表的意義。

該研究只是人們重新看待年齡的第一步,而辛克萊說:「我們不知道逆轉老化的過程實際如何運作,但我們知道逆轉老化是可行的。我們可以運用它使身體某個部分再次年輕,也希望能研發出劃時代的藥物。現在,當我看到一個老人,我不會以『老』來看待他們,我只會將他們視作系統需要重啟的人群。現在的問題不再是返老還童能否實現,而是何時實現。」

以上節目內容,取自大紀元記者李宛鴻編譯報道。

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責任編輯:T so

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